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Original  

 

Estabilidad de parecoxib en dilución con otros fármacos y administración en perfusión continua IV para el control del dolor postoperatorio.

Autores: Acín , P ; Bono , C ; Martínez , R ; Faci , A ; Facorro , E ; Manzanares , I ; Mª J , ; Mª , ; Pastor , E ;

Codigo de referencia de este contenido:
Pastor , E ; Mª , ; Mª J , ; Manzanares , I ; Facorro , E ; Faci , A ; Martínez , R ; Bono , C ; Acín , P ; :Estabilidad de parecoxib en dilución con otros fármacos y administración en perfusión continua IV para el control del dolor postoperatorio. Rev Soc Esp Dolor 14 (2007);3 :185 - 193
 

 

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INTRODUCCIÓN

Los efectos terapéuticos de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos son consecuencia de su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas (PGs) a través del bloqueo de la ciclooxigenasa (COX). Los AINE inhibidores selectivos de la COX-2, tienen un perfil de seguridad superior a nivel gastrointestinal y hematológico (1, 2).

Los preparados COXIB han sido los pioneros en constituir la primera familia de los inhibidores selectivos de la COX-2 y abarcan el rofecoxib (3) y el ce-lecoxib (4), que son llamados de primera generación, mientras que valdecoxib y parecoxib, entre otros, forman parte de la segunda generación de moléculas. Son derivados diarilheterocíclicos y su selectividad para la COX-2 se debe a su mayor tamaño molecular conseguido por la inclusión de grupos sulfonamida en su estructura (5). El mayor tamaño de la molécula impide su ajuste dentro del punto de unión de la COX-1, aunque puede unirse fácilmente a la estructura de la COX-2.

La segunda generación de inhibidores COXIB parece ser más eficaz que la primera generación. Parecoxib sódico, ha demostrado una mejor tolerabilidad gastrointestinal que la de ketorolaco o naproxeno (6).

Desde el punto de vista clínico, el contratiempo más importante ocurrido con los COXIB se produjo, en el 2001, a partir de la publicación de una revisión que cuestionó su seguridad cardiovascular (7). Estudios posteriores, incluyendo un mayor número de pacientes confirmaron que no existían evidencias de un mayor riesgo cardiovascular de los COXIB cuando se comparó con placebo o AINE convencionales (8).

Parecoxib es el primer y único inhibidor selectivo de la COX-2 que puede administrarse por vía paren-teral, IV/IM, indicado en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio a corto plazo, lo que supone una novedad dentro del arsenal terapéutico disponible hasta el momento. Es un producto liofilizado y su componente activo, posee un grupo ionizable con una pka de aproximadamente 4, 9. Parecoxib sódico es un profármaco que es hidrolizado rápidamente por las es-terasas hepáticas y convertido en valdecoxib, la sustancia farmacológicamente activa (9). No inhibe la COX-1, por lo que evita la hemorragia excesiva asociada con la intervención quirúrgica y presenta un perfil de seguridad gastrointestinal más favorable que los AINE convencionales.

La rápida conversión de parecoxib en valdecoxib asegura una concentración plasmática eficaz en un corto período de tiempo con una duración prolongada. El incremento de la concentración plasmática de valdecoxib se correlaciona a la perfección con el inicio y la duración del efecto analgésico (10-12). La rápida presencia de valdecoxib en plasma permite una elevada rapidez de acción del fármaco, por lo que el inicio del efecto analgésico se establece entre los 7-13 minutos tras la inyección IV/IM de una dosis de 40 mg de parecoxib (13). La duración de la analgesia varía en función de la dosis y tipo de dolor, y se sitúa entre 6 y más de 12 h. tras su administración.

En cuanto a la seguridad cardiovascular de parecoxib, en junio de 2005, tras una revisión de los inhibidores selectivos de la COX-2, la Agencia Europea del medicamento (EMEA) recomienda las siguientes contraindicaciones y precauciones para estos productos:

- Los COX-2 no deben ser utilizados en pacientes con enfermedad coronaria isquémica y/o enfermedad cerebrovascular (ictus) establecida, y tampoco en pacientes con enfermedad arterial periférica.

- Tener precaución a la hora de prescribir los inhibidores de la COX-2 a pacientes con factores de riesgo cardiovascular, tales como hipertensión, hiperlipemia, diabetes o personas fumadoras.

- Considerando la asociación entre riesgo cardiovascular y la exposición a los inhibidores de la COX-2, se aconseja a los profesionales que prescriban las dosis efectivas más bajas durante el menor tiempo posible de tratamiento.

- Como advertencia adicional, se establece que, reacciones de hipersensibilidad y reacciones cutáneas raras, pero algunas veces mortales, pueden ocurrir con cualquiera de los inhibidores de la COX-2. En la mayoría de los casos, estas reacciones se producen durante el primer mes de uso, y los prescriptores deben tener en cuenta que los pacientes con un historial de alergia a medicamentos pueden presentar mayor riesgo.

Teniendo en cuenta todas las consideraciones que acabamos de describir, pensamos que parecoxib presenta una serie de ventajas importantes a destacar:

- En la actualidad, es el único inhibidor selectivo de la COX-2 disponible por vía parenteral.

- El inicio de efecto analgésico es rápido (7-13 min.) y el nivel máximo se alcanza a las 2 h. de su administración. Su eficacia analgésica ha sido comparada con morfina 4 mg IV y ketorola-co 30 mg IV (14-16).

- Parecoxib no produce alteración de la agregación plaquetaria ni del tiempo de sangrado (17-19) lo que permitirá disponer de una opción terapéutica para pacientes con dolor y trastornos en la coagulación, disminuir el riesgo de sangrado en cirugías muy agresivas y que se pueda administrar preoperatoriamente con seguridad (20, 21) sin aumentar el riesgo de sangrado intra y postoperatorio.

- Presenta un mejor perfil de seguridad gastrointestinal que los AINE no selectivos estudiados (22-24).

- No presenta interacciones con fármacos anestésicos como propofol, midazolam, óxido nitro-so/isofluorano, fentanilo y otros fármacos como heparina, morfina, etc. lo que permite asociarlo a estos compuestos sin problemas (18, 25).

- Disminuye la necesidad de opiáceos (hasta un 40%) manteniendo la eficacia clínica, lo que conlleva a una menor incidencia de reacciones adversas de estos fármacos (26-30) (mareos, somnolencia, estreñimiento, náuseas, vómitos y depresión respiratoria) y la rápida restauración de las funciones fisiológicas normales (31).

La administración conjunta de inhibidores selectivos de la COX-2 con opiáceos provoca una potenciación de algunas de sus acciones farmacológicas (32). El resultado de esta combinación es un mejor perfil terapéutico y una reducción en la toxicidad gastrointestinal y renal.

En cuanto a la valoración de la estabilidad de parecoxib sódico nos hemos basado en el trabajo desarrollado por IM Crane et cols. (33) que demostraron que es un fármaco estable tras su reconstitución con cloruro sódico o dextrosa al 5%, a temperatura ambiente, en viales o jeringuillas de plástico o cristal (34) por encima de 48 h. No se recomienda utilizar ringer lactado para la reconstitución porque cristaliza el fármaco. El producto permanece tras su dilución sin degradación física ni química alguna, e incluso cuando se inspecciona a las 8, 24 y 48 h. sigue libre de partículas o cristales (35-37). El método que utilizaron en el ensayo a cerca de la estabilidad de parecoxib fue validado por la Internacional Conference on Harmonization (ICH) (38, 39).

Ya se han publicado unos resultados preliminares de este trabajo, valorando la estabilidad de parecoxib con un número de pacientes menor (40), la muestra de casos incluida en nuestro estudio es superior.

OBJETIVO

Evaluar la estabilidad de parecoxib en un sistema de infusión continua elastomérica portátil IV para 24 horas, en dilución con opiáceos (cloruro mórfico ó meperidina ó tramadol), antiemético (metocloprami-da clorhidrato) y suero fisiológico, durante las primeras 24 h. del postoperatorio; así como, comprobar el resultado analgésico, la aparición de efectos secundarios y el grado de satisfacción de pacientes intervenidos de cirugía mayor (cirugía general y urología) que fueron susceptibles de tratamiento con dichos fármacos.

MATERIAL Y MÉTODOS

El sistema de infusión elastomérico portátil utilizado era de la marca Baxter con un volumen nominal de 48 ml. Es un dispositivo desechable y ligero con un depósito elastomérico para administrar medicación. Cuando está lleno, el dispositivo infusor funciona con una presión interna constante y el contenido se administra a través de un filtro de partículas y un reductor de flujo.

El dispositivo infusor está diseñado para proporcionar un flujo continuo de medicación durante el período de infusión con la velocidad de flujo nominal indicada en el dispositivo. Los datos de funcionamiento demuestran que el 95% del producto proporciona el volumen nominal dentro del +/- 10% del tiempo de administración nominal.

Se realizaron varias pruebas mezclando en jeringas de 50 ml parecoxib + opiáceos (cloruro mórfico ó meperidina ó tramadol) + antieméticos (metoclopra-mida clorhidrato ó ondansetron) + suero fisiológico y se observó su estabilidad durante 24 h. La mezcla precipitaba siempre que se utilizaba ondansetron como antiemético y nunca cuando se utilizaba metoclopra-mida clorhidrato, por lo que se desestimó la utilización de ondansetron en dilución con parecoxib en el perfusor.

Procedimos a observar la mezcla en repetidas ocasiones tras su preparación, y la dilución de parecoxib + opiáceo (cloruro mórfico ó meperidina ó tramadol) + metoclopramida + suero fisiológico siempre permaneció estable, clara, sin partículas y transparente durante más de 48 h; por lo que se decidió utilizar dicha mezcla en un infusor iv para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio durante las primeras 24 horas, siempre bajo la supervisión de un anestesiólogo.

Se estudiaron en total 118 pacientes, 46 mujeres (39%) y 72 hombres (61%), ASA I-IV, edad media 59,75 +/- 14,25 (18-89), de los que 92 (78%) fueron intervenidos de diferentes procesos de cirugía general y 26 (22%) de urología.

Se utilizaron infusores cuya velocidad de flujo nominal es de 2 ml/h., y con un volumen total de 48 ml.

Se excluyeron aquellos pacientes alérgicos a otros AINE o sulfamidas, los que presentaban enfermedad isquémica miocárdica y/o enfermedad cerebrovascu-lar (ictus) establecida, enfermedad arterial periférica, pacientes con factores de riesgo cardiovascular, úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal o enfermedad inflamatoria intestinal.

El llenado del infusor se realizó de acuerdo a un protocolo que se preparó a este respecto, donde se reflejaban los fármacos y las dosis que se utilizaron en las bombas de perfusión IV teniendo en cuenta determinadas características del paciente: ASA, edad, patologías previas, tipo de intervención, etc.

Bomba tipo A: El sistema de infusión elastomérico portátil utilizado fue de la marca Baxter con un volumen nominal de 48 ml.

Se incluyeron pacientes < de 40 años, ASA I-II sometidos a cirugía mayor y se administró:

- Cloruro mórfico 40 mg (M1) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 30 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml o bien

- Meperidina 400 mg (D1) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 30 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml.

Bomba tipo B: El sistema de infusión elastomérico portátil utilizado fue de la marca Baxter con un volumen nominal de 48 ml.

Se incluyeron pacientes < de 70 años, ASA I-II sometidos a cirugía mayor y se administró:

- Cloruro mórfico 30 mg (M2) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 30 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml o bien

- Meperidina 300 mg (D2) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 20 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml.

Bomba tipo C: El sistema de infusión elastoméri-co portátil utilizado fue de la marca Baxter con un volumen nominal de 48 ml.

Se incluyeron pacientes > de 70 años, bajo peso ó ASA III-IV sometidos a cirugía mayor, se administró: - Cloruro mórfico 20 mg (M3) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 20 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml o bien - Meperidina 200 mg (D3) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 20 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml.

Bomba con tramadol: El sistema de infusión elastomérico portátil utilizado fue de la marca Baxter con un volumen nominal de 48 ml.

Cuando se realizaba determinado tipo de cirugía laparoscópica o se determinaba que el paciente no precisaba opiáceos mayores se administraba tramadol (300-400 mg) + parecoxib 80 mg + metoclopramida clorhidrato 30 mg + suero fisiológico hasta completar 48 ml.

Siempre se pautaron rescates para el dolor: meta-mizol 2 gr IV ó paracetamol 1 gr IV hasta cada 8 horas si lo precisaban; y para las náuseas y/o vómitos: ondansetron 4 mg IV hasta cada 8 horas si lo precisaban. Se ordenó retirar el sistema de infusión y suspender el tratamiento en caso de aparecer mareo y/o somnolencia importante ó vómitos incoercibles.

En la hoja de recogida de datos se constató la analgesia utilizada intraoperatoriamente y en la Sala de Despertar según EAV, los fármacos que contenía la bomba elastomérica pautada según protocolo, el resultado analgésico (según EAV), registro de efectos secundarios, necesidad de rescates analgésicos y/o antieméticos y número de cada uno de ellos, EAV a las 24 horas y grado de satisfacción.

Del total de los 118 pacientes, 65 (55%) fueron tratados con cloruro mórfico (40, 30 ó 20 mg), 30 (25,5%) con meperidina (400, 300 ó 200 mg) y 23 (19,5%) con tramadol (300 ó 400 mg) según ASA, edad, peso, tipo de intervención, patología previa del paciente y estado general. El parecoxib 80 mg, la metoclopramida clorhidrato (30 ó 20 mg) y el suero fisiológico fueron comunes para todos.

Se realizó estudio estadístico descriptivo y análisis t-test con el programa Statview SE Graphics.

RESULTADOS

El resultado, con respecto a la estabilidad de la mezcla, no se modificó utilizando los diferentes fármacos mencionados y a las diferentes dosis pautadas, las diluciones siempre permanecieron estables, claras, transparentes y sin partículas.

La evaluación de la intensidad del dolor se realizó mediante la EAV, siendo la EAV media en la Sala de Despertar de 2,95 +/- 2,67 (0-8) y la EAV media a las 24 horas de 0,3 +/- 0,7 (0-5) (Fig. 1) analizados con significación estadística (t-test p < 0,001).

El resultado analgésico fue muy bueno en 60 pacientes (50,85%); bueno en 40 (33,90%); regular en 12 (10,17%) y suspendido el tratamiento en 6 (5%) por aparición de efectos secundarios (Fig. 2).A 78 de los 118 pacientes (66%) se les administró diferentes tipos de analgesia en la Sala de Despertar según EAV; mientras que, un total de 37 pacientes (31%) precisaron una media de 1,4 + 0,69 (0-3) de rescates analgésicos durante las primeras 24 horas.

Los efectos secundarios (Fig. 3) aparecieron en 30 casos (25%): 4 con sudoración (3%), 1 con desorientación (0,8%) (89 años) y 7 con somnolencia y mareo (6%) 3 de ellos con interrupción del tratamiento. En cuanto a las náuseas y/o vómitos: 18 pacientes (15%) necesitaron una media de 1,18 + 0,4 (0-2) de rescates antieméticos, durante las primeras 24 horas, y en 3, hubo que suspender el tratamiento (a pesar de haber administrado ondansetron).

DISCUSIÓN

El infusor Baxter es un dispositivo desechable y ligero con un depósito elastomérico para administrar medicación. Cuando está lleno, el dispositivo infusor funciona con una presión interna constante. El contenido se administra a través de un filtro de partículas y un reductor de flujo.

El dispositivo infusor está diseñado para proporcionar un flujo continuo de medicación durante el período de infusión con la velocidad de flujo nominal indicada en el dispositivo. Los datos de funcionamiento demuestran que el 95% del producto proporciona el volumen nominal dentro del +/- 10% del tiempo de administración nominal.

El dispositivo infusor está indicado para pacientes que requieran una lenta y continua administración intravenosa, epidural o subcutánea de medicación.

Algunos estudios demuestran que el infusor elastomérico es tan efectivo como las bombas electrónicas para proporcionar analgesia postoperatoria (41) y se asocia con menos problemas técnicos y por consiguiente con mayor satisfacción percibida.

Los nuevos inhibidores selectivos de la COX son agentes terapéuticos muy valiosos y prometedores,

El grado de satisfacción del paciente fue: muy satisfactorio en 56 pacientes (47,5%); satisfactorio en 46 (39%), deficiente en 10 (8,5%) y suspendido el tratamiento en 6 (5%) por efectos secundarios. con un amplio margen de posibilidades en el tratamiento del dolor no sólo leve y moderado por su acción antiinflamatoria, sino también en el severo en combinación con opiáceos, proporcionando un importante ahorro de los mismos y una reducción de los efectos secundarios.

Parecoxib es el primer y único analgésico-antiin-flamatorio inhibidor selectivo de la COX-2 disponible para la administración parenteral, con rápida respuesta analgésica y cómoda pauta posológica (cada 12 h.).

Sin duda la gran ventaja de parecoxib se encuentra en su perfil de seguridad gastrointestinal y pla-quetario, siendo el analgésico parenteral indicado en todo paciente con alto riesgo de hemorragia. Sin embargo, debido a su inclusión entre los AINE, parecoxib no debe administrarse en pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal o enfermedad inflamatoria intestinal.

Los inhibidores de la COX-2 incrementan el riesgo de efectos cardiovasculares, por ello se ha establecido contraindicación de todo este grupo de fármacos en pacientes con enfermedad isquémica coronaria y/o cerebro-vascular, enfermedad arterial periférica, enfermedad cardíaca y alérgicos al principio activo, otros AINE y sulfamidas.

Al igual que otros autores, observamos que respecto a la utilización de infusores elastoméricos para la analgesia postoperatoria, no se registró ningún incidente importante por causa del sistema infusor (42-44).

En lo referente a la estabilidad del fármaco (33) estuvo basada en que la combinación y dilución de los fármacos no precipitara y por lo tanto se mantuviera transparente.

La administración de diferentes analgésicos es una práctica habitual en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio, constituyendo la base de la analgesia balanceada. La finalidad de estas combinaciones es, no sólo obtener una analgesia eficaz, sino también reducir la incidencia e intensidad de los efectos secundarios asociados a cada uno de los fármacos utilizados, puesto que las dosis utilizadas son inferiores.

Cuando se administran en combinación dos o más fármacos, estos pueden interaccionar o no (45). Si no interaccionan, sus efectos farmacológicos se manifiestan independientemente y el efecto observado corresponderá a la suma de los efectos de cada uno de ellos por separado. En la práctica clínica la mayor parte de las asociaciones analgésicas se utilizan de forma empírica, sin que se conozca, en algunas ocasiones, si sus efectos farmacológicos beneficiosos o indeseables interaccionan o no.

En conclusión, en nuestro estudio se demuestra la viabilidad y seguridad de la utilización de infusores elastoméricos endovenosos como método de analgesia postoperatoria, debido a que la administración continua mantiene unos niveles plasmáticos más estables que los analgésicos con inyección en bolo con un elevado grado de satisfacción por parte de los pacientes. La posibilidad de utilizar parecoxib sólo ó en dilución con otros fármacos opiáceos y antieméticos en perfusión continua IV, permite un adecuado control del dolor severo postoperatorio y es una opción importante a considerar que ampliaría el abanico de posibilidades, ya que en la actualidad, es el único AINE inhibidor selectivo de la COX-2 de administración parenteral. El estudio muestra que los resultados analgésicos son buenos y no se observó aumento en la incidencia de efectos secundarios relacionados con la utilización de parecoxib.

La muestra de pacientes utilizada en este trabajo no es demasiado demostrativa, ya que, si fuera superior tendríamos más datos para valorar los resultados, pero las limitaciones de nuestro estudio fueron, una selección minuciosa de los pacientes y un control exhaustivo de los mismos por un anestesiólogo durante las 24 horas de tratamiento. Serán necesarios nuevos estudios que nos confirmen dicha conclusión.

CORRESPONDENCIA

Mª Pilar Acín Lázaro

Paseo Pamplona nº 9, 8º B

50004 Zaragoza

Teléfono 629349357

E-mail: mpacinlazaro@yahoo.es

Financiación: Ninguna

Conflictos de interes: No declarados

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Palabras clave: parecoxib , estabilidad , inhibidor selectivo COX-2 ,

 

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