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Revisión  

 

Revisión de las implicaciones clínicas del ácido zoledrónico en el tratamiento del dolor.

Autores: Vidal , M A ; Benitez , D ; Torres , L M ;

Codigo de referencia de este contenido:
Torres , L M ; Benitez , D ; Vidal , M A ; :Revisión de las implicaciones clínicas del ácido zoledrónico en el tratamiento del dolor. Rev Soc Esp Dolor 13 (2006);8 :553 - 560
 

 

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1. INTRODUCCIÓN

El dolor óseo es el tipo de dolor oncológico más frecuente y constituye un síntoma que afecta de forma considerable la calidad de vida del paciente. El hueso es el lugar más frecuente de metástasis, (1,2) que representan aproximadamente el 40% de las primeras recurrencias del cáncer, presentando una mayor incidencia en pacientes a los que se ha diagnosticado mieloma múltiple, cánceres de mama, pulmón y próstata. La mayoría de las metástasis óseas tienen lugar en vértebras y huesos largos proxi-males, que son los que soportan mayor peso, con el consiguiente aumento del riesgo. Cuando existe una complicación por fractura, hipercalcemia, dolor o compresión de la médula espinal, la calidad de vida de la paciente puede verse gravemente afectada. Debemos tener en cuenta que se trata de un proceso que no podemos curar, pero si se ha conseguido un buen control de sus síntomas.

Los bifosfonatos son potentes inhibidores de la resorción ósea normal y patológica, con un importante impacto en el tratamiento de las metástasis óseas (3-7).

Hasta hace poco tiempo, el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada a procesos malignos consistía en la administración endovenosa de 90 mg de pamidronato. No obstante, basándose en diversos estudios, el ácido zoledrónico se ha convertido en el nuevo tratamiento estándar.

 

2. EL ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

Los bifosfonatos son agentes que inhiben selectivamente la resorción ósea osteoclástica; no obstante los mecanismos de este proceso sólo son parcialmente comprendidos.

El trabajo pionero de Fleisch y colaboradores demuestra que los bifosfonatos no sólo inhiben la disolución de los cristales de hidroxiapatita, sino que también actúan sobre el metabolismo y función de los osteoclastos (8). Los bifosfonatos son liberados durante la resorción ósea e internalizados por los osteoclastos, permitiendo la inhibición de la resorción ósea y favoreciendo la inducción de la apoptosis de los osteoclastos (5- 10).

Químicamente los bifosfonatos consisten en un eje fósforo-carbono-fósforo y dos cadenas adicionales de estructura variable, que les confiere las propiedades farmacológicas. La potencia de acción de los bifosfonatos proviene de las cadenas laterales unidas al núcleo común. Existen dos tipos de bifosfonatos, los nitrogenados y los no nitrogenados, siendo los primeros más potentes (11).

El ácido zoledrónico, desarrollado por Novartis®, es un bifosfonato de tercera generación con un segundo átomo de nitrógeno localizado en una posición crucial para producir un grupo de sustitución imidazol heterocíclico, responsable de la mayor potencia y relación terapéutica al compararlo con otros bifosfonatos.

Es el bifosfonato más utilizado para el tratamiento de las metástasis óseas. Está aprobado para la prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias avanzadas que afectan al hueso: mieloma múltiple, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar y otros tipos de tumores sólidos. Novartis® ha recibido la autorización de comercialización para esta indicación en más de 80 países, entre los que se encuentran los estados miembros de la Unión Europea y EE.UU.

El ácido zoledrónico también está indicado para el tratamiento de la hipercalcemia de origen tumoral, una complicación metabólica del cáncer que constituye una amenaza vital si no se trata.

La Comisión Europea ha autorizado la comercialización del ácido zoledrónico, para el tratamiento de la enfermedad de Paget.

Aclasta® es la marca comercial del ácido zoledrónico 5 mg comercializado en Europa y en los demás países excepto en EE.UU, donde el nombre comercial está en proceso de revisión.

2.1. Eficacia

Son múltiples los estudios que demuestran la eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de diversas patologías.

La principal ventaja del ácido zoledrónico sobre el pamidronato en el tratamiento de la enfermedad de Paget reside en su mayor potencia antirresortiva. De los diversos bisfosfonatos estudiados, el ácido zoledrónico es el que ha mostrado una mayor potencia en los modelos preclínicos de la resorción ósea por osteoclastos. Según los estudios clínicos el pamidronato tiene una potencia 4-20 veces superior al etidronato y el ácido zoledrónico tiene una potencia antirresortiva 100-850 veces superior a la del pamidronato (7,12). Hay estudios en los que al comparar el efecto en el metabolismo óseo in vivo del zoledrónico con pamidronato se observa que tras 10 días de tratamiento con ácido zoledrónico en ratas resultó ser 230 veces más potente que el pamidronato a la hora de inhibir la resorción ósea tanto in vitro como in vivo (13-15).

El ácido zoledrónico posee mayor eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Paget que el risedro-nato, ambos considerados como los bifosfonatos más potentes (15). En un estudio controlado, randomiza-do, a doble ciego de seis meses de duración que comparaban una infusión de 15 min. de 5 mg de ácido zoledrónico cada 60 días con la administración de 30 mg al día de risedronato por vía oral, se llegaba a la conclusión de que una única infusión de ácido zoledrónico produce una respuesta más rápida, completa y duradera que el tratamiento con risedronato (16).

Es el único bifosfonato con eficacia demostrada (en ensayos clínicos aleatorizados de Fase III) para el tratamiento de las metástasis óseas en una amplia gama de tumores.

Mundy y colaboradores llevaron a cabo una revisión de los estudios preclínicos con bifosfonatos, observando una reducción de las metástasis óseas (17). Green JR también realizó una revisión preclínica de los efectos antitumorales de los bifosfonatos (18). Partiendo de estos efectos se proponían una variedad de potenciales mecanismos que los justifiquen: efectos indirectos del crecimiento de células tumorales en el hueso mediante la inhibición de la resorción ósea y osteoclastogénesis; inducción de la apoptosis de las células tumorales; inhibición de la adhesión de estas células a la matriz extracelular; reducción del potencial metastático e inhibición de la angiogé-nesis.

Se han realizado múltiples estudios in Vitro que ponen de manifiesto la actividad antitumoral del ácido zoledrónico (19-22). Corey y colaboradores estudiaron el efecto del ácido zoledrónico sobre metástasis óseas en ratas, llegando a la conclusión de que el ácido zoledrónico no afectaba al crecimiento del tumor prostático, pero si inhibía el crecimiento de las metástasis osteoblásticas y osteolíticas, presentando un efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo (22).

Los estudios in Vitro también han demostrado que la administración de estos fármacos puede producir un efecto aditivo o sinérgico con otros agentes antitumorales (23-29). Estos estudios han demostrado que el ácido zoledrónico puede incrementar los efectos ci-tostáticos y citotóxicos de los agentes antineoplásicos estándar.

Partiendo de los resultados de estos estudios in Vitro, se han realizado múltiples estudios in vivo que demuestran que el ácido zoledrónico puede inhibir la formación o progresión de las metástasis óseas y/o reducir la carga tumoral (22, 30-37).

• Varios estudios han demostrado una reducción de la osteolisis inducida por el tumor y del crecimiento del tumor esquelético tras el tratamiento con ácido zoledrónico en casos de mieloma múltiple (31).

•  Numerosas publicaciones han reportado una inhibición en la progresión de metástasis óseas y el desarrollo de nuevas metástasis en el cáncer de mama (32,33). Así como el sinergismo con la quimioterapia (34).

•  Estudios en el cáncer de próstata también han confirmado estos resultados (22). La objetivación de una reducción sérica de los niveles de antíge-nos específico prostático confiere una evidencia de la actividad antitumoral del ácido zoledrónico en este estudio. También se ha llevado a cabo un estudio para demostrar el potencial efecto preventivo de metástasis óseas del ácido zoledrónico en modelos animales de cáncer de próstata (38).

2.2. Efectos adversos

Los bifosfonatos pueden producir efectos adversos a nivel renal, relacionados con la estructura principal que comparten estos fármacos y no con las diferencias en las cadenas laterales. En caso de administración intravenosa estos efectos parecen estar relacionados con la dosis administrada y el tiempo de perfusión, aumentando al aumentar la velocidad de perfusión (39-41). La administración de altas dosis de los bifosfonatos de primera generación y de menor potencia necesitaba infusiones de larga duración para asegurar la seguridad renal (42). Sin embargo, los nuevos bifosfonatos nitrogenados de mayor potencia son efectivos a concentraciones mucho más bajas, permitiendo una perfusión intravenosa más corta (43,44).

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico es mayor que la del pamidronato (45,46). No obstante, antes de administrar cada dosis de ácido zoledrónico, se recomienda valorar los niveles de creatinina sérica, así como tener precaución cuando se use en pacientes con sensibilidad al ácido acetilsalicílico, o junto con ami-noglucósidos, diuréticos del asa y otros fármacos que pueden ser nefrotóxicos. Debido al riesgo de deterioro clínicamente importante de la función renal, las dosis individuales de ácido zoledrónico no excederán de 4 mg y la duración de la infusión no será inferior a 15 min. en 100 ml de disolvente.

En cuanto a otros efectos secundarios, en los ensayos clínicos en pacientes con metástasis óseas e hipercalcemia de origen tumoral, el ácido zoledrónico presentó un perfil de seguridad aceptable. Los acontecimientos adversos comunicados con más frecuencia fueron: síndrome seudogripal (fiebre, escalofríos, artralgias, mialgias, dolor óseo), fatiga, reacciones gastrointestinales, anemia, debilidad, tos, disnea y edema. Pudiendo aparecer también elevación en los niveles de calcio, magnesio o fósforo en sangre.

No se debe usar el ácido zoledrónico durante el embarazo y está contraindicado en pacientes con hi-persensibilidad clínicamente importante al ácido zoledrónico o a otros bisfosfonatos, así como a cualquiera de los excipientes de la especialidad.

Se ha comunicado osteonecrosis mandibular en pacientes cancerosos que recibían tratamiento con bisfosfonatos, quimioterapia y/o corticoides. La mayoría de los casos comunicados se han asociado con intervenciones dentales como la extracción de dientes. En pacientes que presenten factores de riesgo concurrentes, se practicará exploración dental y tratamiento odontológico preventivo apropiado antes del tratamiento con bisfosfonatos. Mientras dure el tratamiento, estos pacientes evitarán, en la medida de lo posible, las intervenciones dentales invasivas. No se dispone de datos acerca de si la suspensión del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que necesitan intervenciones dentales. No se ha establecido una relación causal entre la necrosis mandibular y el uso de bisfosfonatos.

 

2.3. Coste-efectividad

En la enfermedad de Paget, si tenemos en cuenta el tiempo que los pacientes que recibiendo este tratamiento permanecen con los niveles de fosfatasa alcalina controlados, podemos afirmar que se trata de un fármaco coste efectivo respecto al resto de tratamientos disponibles.

En los casos de neoplasia, para valorar el impacto económico de la terapia con ácido zoledrónico hay que tener en cuenta el impacto clínico sobre el tratamiento de las enfermedades metastásicas de los diferentes tumores. El costo económico de las complicaciones esqueléticas relacionadas con la neoplasia es muy elevado, contribuyendo al incremento del coste la radioterapia ósea y el ingreso hospitalario.

No obstante, existe una gran variabilidad de los costes en pacientes con cáncer en estadio avanzado, lo que dificulta la obtención de resultados. Entre los estudios realizados al respecto se encuentra un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado por placebo en el que se incluyeron 643 pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado. Estos pacientes recibieron 4 mg de ácido zoledrónico o placebo cada tres semanas durante quince meses y se evaluó la proporción de pacientes que presentaba algún evento relacionado con el esqueleto, así como los costes de utilización de este fármaco y utilización de recursos a lo largo de todo el estudio (ingresos, consultas ambulatorias, procedimientos, medicaciones concomitantes y cuidados paliativos). Este estudio concluía sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en el ahorro en pacientes que recibieron ácido zoledrónico respecto a los que recibieron placebo (47). Por lo que sería interesante llevar a cabo más estudios exhaustivos.

 

3. DISCUSIÓN

La aparición de los bifosfonatos ha sido crucial en el tratamiento de las metástasis óseas derivadas del cáncer. Los bifosfonatos, y más concretamente el ácido zoledrónico, con una potencia terapéutica muy superior, consiguen con la ayuda de analgésicos y otras medidas terapéuticas como la radioterapia y ciertos isótopos radiactivos, controlar el dolor óseo, el riesgo de fracturas y frenar el desarrollo de nuevas metástasis óseas. Además, ofrece a los pacientes, al personal de enfermería y a los médicos una forma cómoda de administración y pauta posológica. Se administra en perfusión única y presenta una mayor comodidad de uso, al administrarse durante aproximadamente 15 min. Se presenta lista para su uso, sin necesidad de reconstitución.

Teniendo en cuenta la evidencia existente de la actividad antitumoral que poseen los bifosfonatos y más concretamente los de última generación, es de vital importancia el conocimiento de los mecanismos implicados y poder determinar la dosis más efectiva para poder maximizar este potencial efecto antitumoral, solo o en combinación con otros agentes antineoplá-sicos. Los objetivos que debemos plantearnos ahora ante un paciente diagnosticado de metástasis ósea, se basan en establecer el momento adecuado de inicio de tratamiento con ácido zoledrónico así como la duración del mismo en función de la respuesta terapéutica. Siendo lo más adecuado mantener el tratamiento durante periodos superiores a seis meses o incluso a lo largo de toda la evolución clínica.

El ácido zoledrónico está siendo estudiado a escala mundial en un programa constituido por una serie de ensayos clínicos multicéntricos, multinacionales e independientes llamado HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidente with Zoledronic acid Once Yearly; resultados clínicos e incidencia reducida con una dosis anual de ácido zoledrónico). Se han reclutado aproximadamente 10000 pacientes, en más de 400 centros de todo el mundo. Con este programa se pretende establecer una pauta posológica de dosis única con Aclasta® para obtener un beneficio sostenido en el tratamiento de la enfermedad de Paget, así como una dosis anual única para el tratamiento de la osteoporosis. Este programa también incluye estudios sobre la prevención de fracturas de columna y cadera en la osteoporosis postmenopáusica, sobre la prevención de fracturas clínicas posteriores a una fractura de cadera en mujeres y hombres, sobre la osteoporosis masculina, y sobre la osteoporosis inducida por cor-ticoides, así como la prevención de la osteoporosis y el tratamiento de la osteogénesis imperfecta en niños. HORIZON es uno de los programas de evaluación de fármacos más exhaustivo realizado hasta la fecha en el área de las enfermedades óseas metabólicas.

Por último reseñar que aun a pesar de la incapacidad de curar las metástasis óseas, hemos de tener en cuenta la importancia de disminuir el número de metástasis, retrasar su evolución y controlar el dolor que provocan, además de solucionar la hipercalcemia inducida por tumor.

 

CORRESPONDENCIA: L.M. Torres lmtorres@arrakis.es

 

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Palabras clave: bifosfonatos , ácido zoledrónico , enfermedad de Paget , metástasis óseas ,

 

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