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Editorial  

 

Acción analgésica periférica de la morfina.

Autores: Stein , Ch ; Yassouridis , A ;

Codigo de referencia de este contenido:
Yassouridis , A ; Stein , Ch ; :Acción analgésica periférica de la morfina. Rev Soc Esp Dolor 5 (1998);1 :3 - 7
 

 

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Tradicionalmente se ha atribuido la acción analgésica de los opioides a la activación de receptores opiáceos exclusivamente dentro del sistema nervioso central. De hecho, los libros de texto todavía enseñan a los estudiantes de medicina que los opioides son los prototipos de drogas con acción analgésica central (Reisina y Pasternak, 1996). Sin embargo, a lo largo de los últimos 15 años, un gran número de estudios han descubierto y caracterizado potentes acciones periféricas de los opioides. Tales efectos ocurren primariamente en el tejido inflamado pero también en tejido normal (Antonijevic et al, 1995), y han sido demostrados tanto en el animal de experimentación como en pacientes evaluados mediante criterios farmacológicos estandarizados (reversibilidad por antagonistas, dosis-dependencia y estereoespecificidad), la mayoría de las investigaciones apoyan la aparición de efectos opioide-receptor-específico en lugares periféricos. Los tres tipos de receptores (mu, delta, kappa) pueden ser activos funcionalmente en los tejidos periféricos (Barber y Gottschlich, 1992, Stein, 1993).

Los mecanismos que sostienen estos efectos periféricos han sido aclarados hasta cierto punto durante los pasados años. La existencia de receptores opioides ha sido demostrada en las terminaciones periféricas de las fibras delgadas mielínicas y amielínicas de los nervios sensitivos en animales (Hassan et al, 1993; Stein, 1995) y en humanos (Stein et al, 1996), y el mensajero del receptor opioide, ácido ribonucleico (mRNA) ha sido detectado en los ganglios de la raíz dorsal (Schäfer et al, 1995). Estos hallazgos están en línea con los estudios funcionales que indican que las neuronas de las fibras C median los efectos antinociceptivos de la morfina. Tras la ocupación ¸ d e estos receptores opioides neuronales por un agonista, la excitabilidad de la entrada terminal nociceptiva o la propagación de potenciales de acción están atenuadas y la liberación periférica de neuropéptidos (p. ej sustancia P) es inhibida. Estos efectos pueden contar no solo para los efectos antinociceptivos sino también para las acciones antiinflamatorias de los opioides en los tejidos periféricos (Yaksh, 1988; Barber y Gottschlich, 1992; Stein, 1995).

Un interesante fenómeno es el aumento de eficacia de la aplicación periférica de opioides en la inflamación. Una posible explicación es que los agonistas opioides tendrían un fácil acceso a los receptores neuronales opioides porque el perineuro (normalmente una barrera impermeable que envuelve a las fibras nerviosas como una vaina) está roto (Antonijevic et al, 1995). Adicionalmente, los receptores neuronales opioides previamente inactivos pueden sufrir cambios en presencia de inflamación y ser activados. En estadíos más tardíos del proceso inflamatorio, el transporte periférico axonal de receptores opioides en la fibra nerviosa está potenciado, lo que conduce a un incremento en su número (fenómeno de upregulation) en las terminaciones nerviosas (Hassan et al, 1993; Schäfer et al, 1995). Juntos, estos factores pueden ser tenidos en cuenta para explicar el dramático incremento en la eficacia de la administración de opioides exógenos en los tejidos inflamados. Los ligandos endógenos de los receptores opioides periféricos, péptidos opioides (endorfina, encefalina, dinorfina) y sus respectivos mRNAs han sido descubiertos en el tejido inflamado. Estos péptidos son producidos por las células inmunitarias incluyendo a linfocitos T y B, monocitos y macrófagos (Stein, 1995). Una vez liberados, estos péptidos opioides interactúan con sus receptores en las neuronas nociceptivas y producen analgesia endógena. Esta liberación puede ser provocada por la secreción de factor liberador de corticotropina y por la interleukina-1ß (Schäfer et al, 1994, 1996). Estos efectos periféricos de los opioides han sido descubiertos también en humanos. Se han detectado péptidos opioides en el tejido sinovial humano inflamado (Stein et al, 1996) y tras la administración intraarticular del antagonista opioide naloxona, los pacientes cuyas sinoviales inflamadas contenían opioides tuvieron un dolor más severo tras cirugía de rodilla (Stein et al, 1993). Esto demuestra que los opioides endógenos ejercen un potente control tónico del dolor. Curiosamente, estos péptidos opioides no interfieren ıcon los agonistas exógenos, p. ej., la morfina intraarticular tiene una igual potencia analgésica en pacientes con sinovitis que contenían o no opioides endógenos (Stein et al, 1996). Esto es sorprendente porque en el sistema nervioso central, una prolongada elevación de opioides endógenos pueden conducir a un fenómeno de down-regulation en los receptores opioides y a tolerancia y por lo tanto a una disminución de los efectos analgésicos de los opioides exógenos. Por lo tanto, el desarrollo de tolerancia a los opioides debe ser diferente en el sistema nervioso central frente al sistema nervioso periférico. Esto podría ser extremadamente interesante en el tratamiento del dolor crónico inflamatorio. Se están realizando un creciente número de estudios controlados que examinan los efectos analgésicos locales de los opioides. Estos estudios han examinado la aplicación perineural (hombro o bloqueos axilares), interpleural, intravenoso regional, o intraarticular de morfina, mayoritariamente de forma postoperatoria (Stein, 1993; Viel et al, 1996). Para valorar el dolor se han usado medidas directas (escalas analógico visuales, escalas numéricas, escalas verbales) o indirectas (consumo de analgésicos suplementarios, función pulmonar, tiempo de requerimiento del primer analgésico suplementario). La mayoría de estas publicaciones apoyan la eficacia de los opioides aplicados localmente. Sobre este asunto, Kalso et al, revisaron una serie de artículos que han examinado la aplicación intraarticular de morfina. Usando sus propios criterios de inclusión y exclusión de estudios, concluyeron que la morfina intraarticular puede tener algún efecto en la reducción de la intensidad del dolor postoperatorio y en el consumo de analgésicos, aunque se necesitan ensayos de una mejor calidad metodológica que proporcionen una más fuerte evidencia de su utilidad clínica. Ellos resaltan muchos defectos de estas publicaciones y proporcionan sugerencias muy útiles para mejorar la calidad de futuros estudios. Sin embargo, es importante reconocer que esta revisión excluye alrededor de la mitad (18) de los estudios publicados hasta la fecha, la mayoría de los cuales aportan evidencias que apoyan la eficacia de la morfina intraarticular. Entre estos hay publicaciones con grupos de pacientes más pequeños de 10, estudios que comparan morfina y anestésicos locales intraarticulares, y todos aquellos ensayos que han usado anestésicos locales intraoperatoriamente a nivel espinal, epidural o intraarticular.

No está claro, por ejemplo, porque el tamaño de la muestra tiene que ser mayor de 10. Kalso et al. refieren una publicación que solamente mencionaba el tamaño de la muestra como un ejemplo, no como un estándar, de un criterio de inclusión ( L’Abbé et al, 1987). Intuitivamente, muchos clínicos con vocación científica se sienten más seguros con grupos de tamaños más grandes. Sin embargo, tamaños de la muestra que sean demasiado grandes también implican un alto riesgo de identificar efectos aleatorios como sistemáticos (i.e, significativos), especialmente cuando las variaciones en la media son relativamente pequeñas. Una buena manera para reducir este riesgo es usar niveles nominales muy bajos de significación (p.ej. a=0,0001). Por otra parte, usar muestras pequeñas en los test de significación implica un procedimiento conservador frente a hipótesis alternativas, que es generalmente la detección de efectos sistemáticos. En otras palabras, con muestras pequeñas existe un alto riesgo de declarar que efectos que son sistemáticos sean aleatorios. Por tanto, será más difícil identificar efectos sistemáticos como significativos con muestras pequeñas más que en muestras grandes. Por lo tanto, siempre que las hipótesis son probadas al mismo nivel de significancia en ambos casos, los efectos significativos detectados con muestras pequeñas deberían ser más apreciados que los obtenidos con grandes muestras. No obstante, aparte de problemas estadísticos (especialmente cuando se desarrollan con multivariedad de procedimientos estadísticos), la mayor desventaja de las muestras pequeñas es que pueden no representar adecuadamente a la población a la cual se refieren los resultados. En resumen, la idea de los autores de tener solo en cuenta estudios con un tamaño de la muestra superior a 10, con el argumento de que tales muestras proporcionan una mejor calidad del estudio, no es evidente. En realidad, tamaños de muestras de 10 no mejoran mucho más los resultados que 9 u 8 y éstos no son mucho peores que 15 o 20 cuando las discrepancias son pequeñas y se usan un único análisis estadístico para comparación de las medias (Matthews y Farewell, 1996).

Igualmente, no está bastante claro porque los ensayos que usaron anestésicos locales intraoperatorios a nivel espinal, epidural o intraarticular fueron excluidos por Kalso et al. Indudablemente que pueden producir una disminución de los niveles de dolor en el periodo postoperatorio inmediato, pero igualmente sucede cuando se usan potentes opioides sistémicos (p.ej. fentanilo intravenoso) antes o durante la anestesia general, especialmente si la cirugía es corta. La referencia a Heard et al. (1992) es errónea en este contexto porque es uno de esos ejemplos extremadamente raros en donde no se usaron opioides sistémicos intraoperatoriamente. La lección que se desprende de ésto es que en futuros estudios sobre nuevas terapias contra el dolor postoperatorio deberían intentar evitar el uso de cualquier tratamiento pre e intraoperatorio que prolongue sus efectos al periodo postoperatorio.

En resumen, si todos los estudios hubieran sido incluidos en esta revisión, la conclusión global sería que la mayoría de los estudios apoyan la eficacia analgésica de la morfina intraarticular. Lo cual debería procurar el reconocimiento de la analgesia periférica mediada por opioides y proporcionar incentivos para el desarrollo de nuevos analgésicos sin efectos secundarios de tipo central (depresión respiratoria, dependencia, adicción, disforia, náusea, sedación) pero que mantenga la típica potente acción analgésica de los opioides. Tales fármacos no deberían afectar a la función motriz o autonómica (en contraste con los anestésicos locales), no tener efectos AINE (a saber, irritación gastrointestinal, irritación, sangrado, daño renal o hepático). El hecho de que los efectos periféricos de los opioides sean más pronunciados en el tejido inflamado puede probar ser ventajoso considerando que la mayoría de los estados dolorosos están asociados a la inflamación (postoperatorio, cáncer, artritis, traumatismos, quemaduras). En realidad, varios laboratorios han

desarrollado recientemente opioides que no cruzan la barrera hematoencefálica, algunos de los cuales han mostrado resultados prometedores en las pruebas preclínicas (Barber et al, 1994; Giardina et al, 1995; Junien y Riviere, 1995; Chang et al, 1996). Además, el descubrimiento de péptidos opioides endógenos en las células inmunes que están en los tejidos inflamados abre novedosas rutas de investigación sobre la activación local de estas sustancias antinociceptivas intrínsecas. Por tanto, la progresión hacia la aplicación práctica de estos hallazgos está en marcha. Puede incluso llegar el momento de incluir este nuevo tema en los libros de texto de farmacología.

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