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Portada > Vol 9 > Num 8 > Articulo 185    
     
Editorial  

 

Un enfoque mecanístico del dolor oncológico.

Autores: Mantyh , P W ;

Codigo de referencia de este contenido:
Mantyh , P W ; :Un enfoque mecanístico del dolor oncológico. Rev Soc Esp Dolor 9 (2002);8 :481 - 484
 

 

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En el año 2000, sólo en Estados Unidos se diagnosticaron 1,2 millones de nuevos casos de cáncer y 500.000 personas fallecieron por esta causa (American Cancer Society, 2001). Muchos de los pacientes oncológicos sufren fuertes dolores, puesto que el dolor es uno de los síntomas más frecuentes del c á n c e r, y las dos terceras partes de los pacientes con cáncer sufren dolor de una intensidad suficiente como para necesitar tratamiento en algún momento durante el curso de su enfermedad (Foley, 1999; Portenoy y Lesage, 1999).

Una buena noticia para los pacientes oncológicos es que, gracias a las mejoras en la detección y el tratamiento de esta enfermedad, los pacientes sobreviven durante periodos significativamente más largos que en el pasado. Por desgracia, su calidad de vida suele deteriorarse y el dolor puede ser un importante factor que contribuya a ese deterioro (Foley, 2001; Portenoy y cols., 1999).

Los principales obstáculos en el desarrollo de nuevos tratamientos para el dolor oncológico son nuestros limitados conocimientos sobre los mecanismos neurobiológicos básicos responsables del dolor oncológico (Payne, 2000; Payne y cols., 2001). Así pues, aunque se han producido mejoras importantes en las estrategias basadas en observaciones empíricas para el tratamiento del dolor oncológico, en muchos pacientes resulta difícil aliviar por completo el dolor oncológico y el tratamiento se acompaña de efectos secundarios que deterioran su calidad de vida ( F o l e y, 1999; Portenoy y Lesage, 1999). La relativa ineficacia de los tratamientos actuales refleja la realidad de que los tratamientos no han cambiado desde hace décadas y que las terapias actuales pueden ser pesadas de administrar y se acompañan, a menudo, de efectos secundarios y complicaciones importantes (Portenoy y cols., 1999). Probablemente lo más importante para el desarrollo de nuevos tratamientos sea el carácter empírico de la base neurobiológica de los tratamientos farmacológicos, que además se deriva de los avances científicos en otros síndromes dolorosos no relacionados con el cáncer (Honore y Mantyh, 2000).

Para tratar de establecer los mecanismos que generan y mantienen el dolor oncológico, un problema importante era la ausencia de un modelo animal debidamente desarrollado de dolor oncológico. En los últimos 2 años, la situación ha cambiado radicalmente con la introducción de un modelo de dolor por cáncer de huesos en el ratón, que parece reproducir muchos de los cambios observados en los pacientes con dolor por cáncer de huesos. En dicho modelo se inyectan células de sarcoma murino en el espacio medular del fémur de un ratón y se sella el orificio de la inyección, confinando así las células tumorales al hueso (Schwei y cols., 1999). Entre dos y tres semanas después de la inyección de las células tumorales, los animales mostraron destrucción ósea inducida por el tumor en el fémur inyectado, conductas relacionadas con la presencia de dolor constante o provocado por el movimiento y un conjunto estereotipado de cambios neuroquímicos en el asta dorsal de la médula espinal que recibe los estímulos sensoriales del fémur afectado.

Una pregunta básica que se planteó con este modelo fue si el dolor asociado a cáncer de huesos era simplemente un tipo de dolor inflamatorio o neuropático, o si se debía a un mecanismo neuroquímico distinto. Algunos experimentos realizados para examinar los cambios conductuales y neuroquímicos asociados a cáncer de huesos, dolor inflamatorio o dolor neuropático, todos ellos inducidos en la misma cepa de ratón, demostraron que cada uno de esos tipos de dolor generaba un conjunto diferente de cambios conductuales y neuroquímicos en la médula espinal y las neuronas sensoriales (Honore y cols., 2000b). Estos datos sugieren que el dolor oncológico no es simplemente un tipo de dolor inflamatorio o neuropático, sino que posiblemente los diferentes tipos de dolor oncológico produzcan estados de dolor persistente que cambien con la evolución de la enfermedad.

En este número, Medhurst y cols. (2002) realizan una importante contribución a nuestros conocimientos y a los modelos disponibles para estudiar el dolor oncológico con el primero modelo de dolor oncológico en la rata con inyección de células de carcinoma mamario de rata en la tibia de la rata (Medhurst y cols., 2001). Este artículo es importante no sólo porque proporciona otro modelo tan necesario de dolor oncológico en una especie diferente al ratón, sino porque los autores demuestran que muchos de los mismos cambios neuroquímicos y conductuales observados en el ratón con cáncer de huesos se observan también en el modelo de cáncer de huesos en la rata. Además, el artículo describe algunos cambios de conducta novedosos, como el peso soportado por la pata afectada, así como cambios generales en los niveles de actividad de los animales con cáncer de huesos, que son similares a los observados en pacientes con dolor asociado a cáncer de huesos (Mercadante y Arcuri, 1998).

Un aspecto fundamental a la hora de evaluar la utilidad de cualquier modelo de una enfermedad no es sólo si permite profundizar en la fisiopatología y los mecanismos que determinan el proceso patológico, sino también si el modelo puede utilizarse para encontrar nuevos tratamientos de la enfermedad. Los modelos de dolor por cáncer de huesos en el ratón y la rata parecen cumplir esa función. Así, en el modelo de ratón se demostró que la osteoprotegerina, un receptor de señuelo secretado espontáneamente que inhibe la supervivencia, la maduración y la hipertrofia de los osteoclastos inducidos por el tumor, podía inhibir significativamente la destrucción ósea, las conductas de dolor asociadas a cáncer de huesos y las alteraciones neuroquímicas inducidas en la médula espinal por el cáncer de huesos (Luger y cols., 2001; Honore y cols., 2000a). En el modelo de dolor por cáncer de huesos en la rata, se demuestra que la morfina es eficaz para reducir conductas asociadas a dolor por cáncer de huesos, mientras que, por lo menos en estados avanzados de destrucción ósea, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 no fueron eficaces (Medhurst y cols., 2001). En conjunto, los anteriores datos sugieren que estos y otros modelos de dolor oncológico (Cain y cols., 2001) pueden profundizar en los mecanismos que generan y mantienen el dolor oncológico, además de servir como una herramienta preclínica importante para el desarrollo de nuevos tratamientos del dolor oncológico.

Aunque hemos conseguido importantes avances en los dos últimos años y hemos empezado a indagar sobre los mecanismos responsables del dolor oncológico, estamos todavía en los comienzos. Por primera vez disponemos de modelos animales de dolor asociado a cáncer que reproducen la situación clínica de los pacientes con dolor oncológico. La información obtenida de esos modelos debe proporcionar datos y una plataforma para diseccionar los mecanismos que generan y mantienen los diferentes tipos de dolor asociado a cáncer. Desde que se han desarrollado modelos de cáncer en roedores, tenemos la posibilidad de implantar tumores humanos en roedores inmunodeprimidos, para determinar si los diferentes tipos de tumores humanos varían los factores que generan d o l o r.

Estos modelos animales pueden también facilitar información sobre uno de los grandes enigmas del dolor oncológico: por qué la intensidad del dolor oncológico varía tanto de un tumor a otro, e incluso entre pacientes con el mismo tumor. Las nuevas técnicas moleculares basadas en los micropocillos ( m i c ro a rrays), la proteómica y el análisis de conglomerados (cluster analysis) proporcionarán más información sobre las características de los diferentes tumores y de sus diferentes mecanismos para inducir dolor oncológico en distintos tejidos periféricos. Una vez conocidos los mecanismos responsables de los diferentes tipos de cáncer, el siguiente paso consistiría en identificar los objetivos moleculares y desarrollar tratamientos basados en dichos mecanismos (Hunt y Mantyh, 2001; Julius y Basbaum, 2001). En definitiva, la clave del éxito en este campo consistirá en integrar la biología tumoral con nuestros crecientes conocimientos sobre los mecanismos moleculares y celulares que generan y mantienen el dolor. El objetivo de esta investigación está claro: utilizar los conocimientos derivados de los nuevos modelos de dolor oncológico para mejorar la calidad de vida de todos los pacientes con cáncer que sufren dolores.

P. W. Mantyh

Departamentos de Ciencias Preventivas, Ciencias Neurológicas y Psiquiatría, y Centro

Oncológico. Universidad de Minnesota. VAMedical Center. Minneapolis, Estados Unidos.

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