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Toxina botulínica A para el tratamiento de síndromes de cefalea y síndromes de dolor pericraneal.

Autores: Göbel , H ; Heinze , A ; Heinze-Kuhn , K ; Austermann , K ;

Codigo de referencia de este contenido:
Austermann , K ; Heinze-Kuhn , K ; Heinze , A ; Göbel , H ; :Toxina botulínica A para el tratamiento de síndromes de cefalea y síndromes de dolor pericraneal. Rev Soc Esp Dolor 9 (2002);3 :163 - 169
 

 

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1. NUEVAS ÁREAS DE APLICACIÓN DE LA TOXINA BOTULÍNICA A

Desde hace 20 años, la toxina botulínica A se ha utilizado para el tratamiento de varios trastornos caracterizados por un aumento patológico de la contracción muscular. Las actuales líneas de investigación se centran en nuevas áreas de aplicación de la toxina bo-tulínica A en tratamientos específicos del dolor, especialmente en síndromes de cefalea primaria y en síndromes de dolor miofascial del cuello, el cinturón escapular y la espalda. Esta toxina ofrece nuevas posibilidades para los pacientes con síndromes de dolor crónico que siguen sin responder a ningún tratamiento. Desde un punto de vista científico, ofrece además nuevas perspectivas para la investigación básica y los análisis clínicos de dichos síndromes. Existe, asimismo, la necesidad de replantearse y analizar los mecanismos de acción de la toxina botulínica A, cuya utilización para el tratamiento del dolor exige un conocimiento detallado de la anatomía funcional y dominio de las aplicaciones prácticas.

2. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA TOXINA BOTULÍNICA A EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR

2.1. Normalización de la hiperactividad muscular

Desde hace tiempo se conocen los marcados efectos analgésicos de la toxina botulínica A en el tratamiento de la distonía craneocervical dolorosa (DCC). La neurotoxina produce un bloqueo presináptico irreversible de la liberación de acetilcolina en las placas motoras terminales, produciendo con ello una normalización de la contracción permanente de la musculatura. Dependiendo de la dosis, este efecto puede aparecer en cuestión de horas o días. Las placas neuromusculares terminales reaccionan con un brote colateral de axones que restaura la situación inicial en un periodo de 3-6 meses (Aoki, 1998). El efecto terapéutico sobre el dolor es especialmente útil (Green y cols., 1990; Jankovic y Schwartz, 1990; Göbel y Deuschl, 1999) y se consigue en casi todos los pacientes tratados. No obstante, resulta más difícil influir eficazmente en el propio trastorno motor, consiguiéndose una mejoría en cerca del 90% de los casos tratados de blefarospasmo y distonía espasmó-dica, y en cerca del 80% de los casos tratados de tor-tícolis espasmódica. El alivio del dolor suele producirse bastante más pronto, antes incluso de que se observe relajación muscular. Además, el primer efecto puede ser mucho más marcado que el segundo (Brin y cols., 1987). A primera vista, el denominador común de los síndromes de dolor en los que se utiliza con éxito la toxina botulínica A sería la alteración de la actividad muscular normal. La normalización de esa actividad es una causa obvia del alivio del dolor. No obstante, las observaciones clínicas sugieren un mecanismo más complejo. Por ejemplo, el alivio del dolor puede observarse también en zonas musculares en las que no disminuye la tensión muscular (Brin y cols., 1987). El alivio del dolor, p. ej., en el tratamiento de la tortícolis espasmódica, puede producirse tan sólo unos días después de la inyección de la toxina, antes de que se produzca relajación alguna de la excesiva contracción muscular. Por otra parte, el alivio del dolor puede a veces prolongarse más allá del periodo de relajación muscular. En casos de dis-tonía multifocal o segmentaria, la administración de toxina botulínica suele tener un efecto favorable en grupos musculares no tratados. La desnervación neu-romuscular causada por un bloqueo de la transmisión de acetilcolina no es, por tanto, suficiente para explicar los efectos analgésicos del tratamiento.

2.2. Normalización de la excesiva actividad del huso muscular

Las propiedades de relajación muscular de la toxina botulínica A se utilizan para fines terapéuticos en otra serie de trastornos de los músculos estriados, como espasticidad y síndrome de dolor miofascial. En estos últimos, la relajación muscular progresiva y persistente causada por la toxina botulínica A p e r m i-te la descompresión de las neuronas nociceptivas aferentes del músculo y los vasos sanguíneos musculares. Asimismo, puede influir en la excesiva actividad del huso muscular (Filippi y cols., 1993; Rosales y cols., 1996). Los estudios de Filippi y cols. (1993) han demostrado ya que la toxina botulínica A puede actuar también directamente sobre las propiedades musculares sensoriales. A los 80 minutos de su administración se observa un bloqueo de las fibras gamma. La menor actividad del huso muscular causa por reflejo una disminución de la actividad de las neuronas motoras alfa sin ninguna necesidad de desnerva-ción química. Los estudios de Rosales y cols. (1996) han demostrado también que la toxina botulínica A actúa sobre las fibras situadas tanto dentro como fuera del huso y que el cambio en la actividad del huso muscular es un importante mecanismo de acción. El cambio en la actividad refleja motora no se limita totalmente a mecanismos periféricos. De hecho, se pueden también modular y reorganizar mecanismos centrales de control aferente y eferente de la actividad muscular (Giladi, 1997), lo que permitiría incluso que los efectos de la toxina se extendieran a áreas situadas fuera de la zona de inyección.

2.3. A b s o rción neuronal retrógrada en el SNC

Otros estudios sugieren una absorción retrógrada de la toxina botulínica A en el sistema nervioso central y periférico. Tan sólo 48 después de su inyección periférica, se encontró toxina botulínica Amarcada radiactivamente en la raíz dorsal y la médula espinal ( Wiegand y cols., 1976; Wiegand y We l l h o n e r, 1977), coincidiendo aproximadamente también con la manifestación clínica del efecto analgésico. Otros estudios demuestran que la toxina botulínica A adm i-nistrada por vía medular tiene un efecto directo de inhibición sobre las neuronas motoras (Benecke y cols., 1975; Hagenah y cols., 1977). Estudios recientes de Aoki (1998) con toxina botulínica A marcada radiactivamente indican la existencia de absorción neuronal retrógrada de toxina botulínica A en el SNC, que también se difunde extensamente en torno al sitio de inyección muscular. Estos estudios sugieren que no es la proteína entera la que experimenta transporte retrógrado en el SNC, sino más bien sus metabolitos. Podría ser que estos metabolitos tuvieran un efecto en los sistemas nociceptivos sensoriales que fuera más allá de la quimiodesnervación periférica producida por la toxina botulínica A y que, por tanto, se hubiera pasado por alto (Guyer, 1999). Es posible que esos efectos estén relacionados, en general, con la exocitosis de los neurotransmisores y los neuropéptidos, que son importantes para desencadenar y mantener el dolor.

2.4. Inhibición de la liberación de sustancia P y efecto sobre otros neurotransmisores

La toxina botulínica A inhibe no sólo la liberación de acetilcolina, sino también de sustancia P en las terminales nerviosas trigeminales (Ishikawa y cols., 2000). La sustancia P es un potente neurotransmisor en la activación de la inflamación neurogénica (Purkiss y cols., 1997), que se considera un mecanismo de las cefaleas de tipo migraña. La inhibición de la sustancia P dependiente de calcio en las neuronas de la médula espinal de la rata puede utilizarse también para probar diferentes subtipos de toxinas (Yokosawa y cols., 1994; Welch y cols., 2000). Humm y cols. (2000) estudiaron el efecto de la quimiodesnervación con toxina botulínica A inyectada en el músculo gastrocnemius sobre la expresión de encefalina, neurotensina, galani-na, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y neuropéptido Y en la médula espinal de la rata. La expresión de encefalina en la médula espinal aumentó de forma bilateral, quedando incluidas incluso áreas alejadas de la raíz dorsal correspondiente. La activación alcanzó su máximo a los 7-14 días de la inyección y duró 3 meses. La toxina botulínica A puede también activar la expresión de sustancia P en los núcleos del rafe (Van den Bergh y cols., 1996). Esta área central se asocia particularmente a la fisiopatología de la migraña, al considerarse un “generador de migraña” (We i l l e r y cols., 1995). Los anteriores estudios demuestran que la toxina botulínica A puede ejercer potentes efectos sobre los mecanismos del sistema nervioso central responsables de la cefalea.

2.5. Fundamentos del tratamiento de las cefaleas p r i m a r i a s

Un área de especial interés en el tratamiento de la cefalea es la de los posibles mecanismos de acción. En la cefalea de tipo tensional son evidentes algunos mecanismos de acción. La disminución del estrés muscular mediante relajación muscular directa reduce los estímulos sensoriales que llegan al sistema nervioso. La eliminación de la disfunción oromandi-bular como un factor agravante en el síndrome de cefalea crónica ayuda a aligerar la carga sobre los sistemas sensoriales y motores. El tratamiento directo de puntos dolorosos y puntos desencadenantes (T r a-vell y Simons, 1993) consigue descomprimir las neuronas nociceptivas aferentes del músculo. De esta forma se elimina la compresión de los vasos sanguíneos y se reduce la concentración elevada de meta-bolitos excitativos. La normalización de una excesiva actividad del huso muscular puede reducir la tonicidad permanente de la musculatura pericraneal en la cefalea de tipo tensional.

Más de la mitad de los pacientes con ataques frecuentes de migraña sufren también cefaleas de tipo tensional. El primer objetivo del tratamiento profiláctico de los ataques frecuentes de migraña es, por tanto, mejorar o eliminar la cefalea de tipo tensional con toxina botulínica A. De esta forma se reduce o elimina un importante factor de estrés como desencadenante de nuevos ataques de migraña. Al mismo tiempo, permite reducir la administración de medicación aguda para el tratamiento de la cefalea de tipo tensional, lo que a su vez reduce el elevado consumo de medicación y, por tanto, previene la cefalea inducida por medicación. Durante el periodo de transición previo a la aparición de una cefalea inducida por medicación, suele aumentar la frecuencia de ataques de migraña, que puede volver a reducirse administrando toxina botulínica A. Otro aspecto importante es la eliminación directa de los factores musculares que desencadenan ataques de migraña. Estos factores pueden existir en forma de áreas musculares con dolor local y actuar como desencadenantes permanentes y potentes de los ataques de migraña. Es lógico pensar que su eliminación evitará directamente los ataques de migraña. La consecuencia es que el SNC queda protegido de un flujo excesivo de estímulos sensoriales. De la misma forma que el ruido y la luz pueden provocar ataques de migraña, la estimulación dolorosa permanente por los músculos pericraneales puede provocar también migraña. La eliminación de esos factores desencadenantes evita nuevos ataques de migraña.

Un nuevo estudio de Cui y Aoki (2000) ha demostrado también efectos antinociceptivos directos de la toxina botulínica A en el dolor inducido por inflamación en un experimento animal. En dicho experimento se demostró una disminución dependiente de la dosis de la respuesta nociceptiva en casos de artritis inducida con formalina en las patas de las ratas 12 días después de su inyección. La administración de 3,5 ó 7 U/kg por pata consiguió una reducción del 29 ó 46%, respectivamente, comparado con el placebo. Es interesante el hecho de que no se observara ningún efecto muscular con las dosis escogidas. La causa del dolor de migraña es una inflamación neurogé-nica de las arterias dural y meníngea. A la vista de las investigaciones de Cui y Aoki (2000), cabe pensar que, como resultado de la absorción retrógrada de toxina botulínica A en el sistema nervioso central, esos cambios inflamatorios se ven bloqueados por los efectos directos en el sistema trigeminovascular y que la toxina botulínica A tiene, por tanto, un efecto directo en la fisiopatología de la migraña.

En las cefaleas agrupadas, el mecanismo que se considera responsable del dolor es una flebitis venosa en la región del seno cavernoso. Por ejemplo, un estudio de Göbel y cols. (2000) demostró una marcada extravasación plasmática de albúmina sérica humana marcada con 99m-Tc en la región del seno cavernoso y el seno petrosal superior en los pacientes durante un periodo activo de cefaleas agrupadas. Estudios pilotos recientes de la toxina botulínica A para el tratamiento de cefaleas agrupadas resistentes a tratamiento han aportado evidencias de su eficacia clínica. También en este caso, la prevención de cambios inflamatorios por absorción neuronal retrógrada e inhibición de los neurotransmisores excitativos es una posible justificación de su aplicación terapéutica.

3. ESTUDIOS CLÍNICOS SOBRE EL

TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO CON TOXINA BOTULÍNICA A

Los efectos analgésicos de la toxina botulínica A fueron sugeridos por primera vez en informes de casos clínicos. La toxina se utilizaba para el tratamiento de síndromes de dolor miofascial (Acquadro y Bo-rodic, 1994; Cheshire y cols., 1994), trastornos en la región de la articulación mandibular (Moore y Wo o d , 1994), dolor facial (Girdler, 1994), y cefalea de tipo tensional (Zwart y cols., 1994). El número de casos era pequeño y los hallazgos, contradictorios. A l a vista de las evidencias cada vez más numerosas de su eficacia, en los últimos años se han realizado también estudios de eficacia controlados con placebo, doble ciegos y randomizados, en los que han participado un gran número de casos.

En el año 2000 se han publicado no menos de cinco estudios que han investigado la eficacia de la toxina botulínica A en el tratamiento de la migraña. Es interesante observar que todos los estudios aportaron evidencias de una eficacia satisfactoria y consistente de la toxina botulínica A. Los estudios controlados de Brin y cols. (2000) y Silberstein y cols. (2000) merecen una mención especial. Ambos estudios se realizaron con un diseño doble ciego, control con placebo y una inyección estandarizada, y en los dos se observó una disminución significativa de la intensidad de los ataques de migraña. Silberstein y cols. observaron también una reducción en la frecuencia de los ataques. Las dosis requeridas de toxina botulí-nica A fueron relativamente pequeñas, sobre todo en el caso del estudio de Silberstein y cols., que utilizaron 25 MU de Botox®. La eficacia clínica no significativa de 75 MU en el estudio de Silberstein y cols. probablemente se deba a un error de randomización causado por la elección estandarizada de los sitios de inyección. Mauskop y Basdeo (2000), utilizando 25-100 MU de Botox® en un estudio abierto con elección individual del sitio de inyección, documentaron una disminución de la frecuencia de ataques de migraña o una reducción de la intensidad del dolor en 23 de 27 pacientes. Utilizando un diseño similar de estudio abierto, Smuts y Barnard (2000) y Binder y cols. (2000) obtuvieron resultados positivos.

En cuanto a las cefaleas agrupadas, sólo se han descrito casos individuales y, por tanto, todavía no puede hacerse ninguna declaración en firme sobre la eficacia de la toxina botulínica A. No obstante, también se ha conseguido una mejora importante en algunos casos que hasta entonces no habían respondido a ningún tratamiento. En todos los casos documentados hasta la fecha, la toxina botulínica A se utilizó en un diseño abierto con elección individual del sitio de inyección. Ginies y cols. (1996) fueron los primeros en presentar resultados positivos. En tres de cinco pacientes, consiguieron poner fin al periodo de agrupación de cefaleas. En el caso descrito por Freund y Schwartz (2000a), el periodo de cefaleas agrupadas finalizó en dos de dos pacientes, mientras que Smuts y Barnard obtuvieron resultados positivos en dos de cuatro pacientes. En la actualidad, se están realizando estudios a mayor escala para poder evaluar mejor el efecto terapéutico.

El mayor número de estudios clínicos corresponde a la cefalea de tipo tensional. No obstante, los resultados son contradictorios. Después del primer informe negativo de Zwart y cols. (1994), quienes en un estudio abierto con elección individual del sitio de inyección, no observaron mejoría en ninguno de los seis pacientes tratados con 30-40 MU de Botox®, todos los casos referidos posteriormente y los estudios abiertos obtuvieron resultados positivos. Krack y cols. (1995) describieron por primera vez a un paciente con cefalea de tipo tensional cuyo dolor desapareció tras la inyección de 160 MU de Dysport®. Relja (1997) trató a diez pacientes con 15-35 MU de B o t o x® utilizando sitios de inyección individual. Observó una disminución significativa de la duración de las cefaleas, la intensidad del dolor y la sensibilidad dolorosa. En otros 24 pacientes tratados utilizando el mismo diseño, Relja (2000) observó un efecto duradero del tratamiento de larga duración durante 15 meses. Un hallazgo importante fue el efecto terapéutico gradual de las inyecciones reiteradas: el efecto terapéutico consecutivo de cada inyección se acumuló con el efecto previamente conseguido. En un estudio abierto, utilizando un diseño de inyección estandarizada (200 MU de Dysport®), Schulte-Mattler y cols. (1999) redujeron significativamente el producto de la duración y la intensidad del dolor en un grupo de ocho pacientes. Smuts y Barnard (2000) obtuvieron resultados positivos en 30 de 50 pacientes tratados con 100 MU de Botox® en un estudio abierto y de inyección individual.

No obstante, cuando se realizaron estudios doble ciegos controlados con placebo, no pudo demostrarse ninguna eficacia significativa de la toxina botulínica A. Göbel y cols. (1999) trataron a diez pacientes con 80 MU de Botox® o placebo; Rollik y cols. (2000) trataron a 11 pacientes con 200 MU de Dysport® y a diez pacientes con placebo. En ambos casos, no se observó disminución alguna de la intensidad del do-l o r, el número de días sin enfermedad o el uso de an-tibióticos .

Para estos estudios se eligió un diseño estandarizado con sitios de inyección concretos. Por razones de unificación, no se realizó selección individual de puntos desencadenantes. Además, como norma, sólo se incluyeron en los estudios a los pacientes con resistencia previa a tratamientos de larga duración.

Por consiguiente, un importante hallazgo de la experiencia acumulada hasta la fecha con la toxina bo-tulínica A para el tratamiento de la cefalea de tipo tensional es que la inyección debe realizarse en el sitio del dolor o los puntos desencadenantes, y no de una forma estandarizada. De la misma forma que la inyección se pone específicamente en el músculo afectado para el tratamiento de los casos de distonía, lo mismo tiene que hacerse con el tratamiento del d o l o r. No sería sorprendente que la toxina botulínica A careciera de efecto terapéutico en la tortícolis es-pasmódica bajo un régimen de inyección estandarizada bilateral y lo mismo puede decirse del tratamiento de la cefalea de tipo tensional. Es fundamental que esta consideración fundamental sea tenida en cuenta en futuros estudios controlados o abiertos. Si se considera el rango de las dosis de toxina botulínica A utilizadas, que en los estudios positivos varió entre 15 y 100 MU de Botox® o entre 160 y 200 MU de Dysport®, la dosis total inyectada parece tener una importancia secundaria.

Parece también importante el hecho de que se obtenga una eficacia especialmente buena en los casos de migraña y cefalea de tipo tensional (Klapper y cols., 2000; W h e e l e r, 1998). La mayoría de los estudios se centran en uno u otro síndrome. Klapper y cols. trataron a pacientes con cefalea diaria crónica en un estudio doble ciego controlado con placebo utilizando 25,5-72,5 MU de Botox®. En un subgrupo con dos regiones de inyección (n=19, principio activo), observaron una reducción de la duración de la cefalea y de la frecuencia de las cefaleas moderadas y severas. Wheeler consiguió los mismos resultados en un grupo de cuatro pacientes que recibieron tratamiento abierto con 20-120 MU de Botox®.

En el caso de la cefalea cervicogénica, todos los estudios abiertos y los informes de casos publicados hasta la fecha han demostrado la eficacia de la toxina botulínica A. El primer caso fue descrito por Hobson y Gladish (1997). En un paciente, la administración de 50 MU de Botox® consiguió reducir en un 50% la frecuencia de cefaleas. Freund y Schwartz (1999) observaron una disminución de la intensidad del dolor y un aumento de la movilidad del cuello en un grupo de ocho pacientes tratados. Smuts y Barnard (2000) trataron a un paciente con éxito.

En un estudio doble ciego controlado con placebo, Freund y Schwartz (2000b) consiguieron mejorar los resultados positivos de estos estudios abiertos. Tr a s la inyección de 100 MU de Botox® en 14 pacientes, se produjo tanto una disminución de la intensidad del dolor como un aumento de la movilidad del cuello comparado con el grupo de 12 pacientes que recibieron placebo.

Desde hace años se utiliza con éxito la toxina botu-línica A para el tratamiento de la disfunción temporo-mandibular y la hipertrofia masetérica. Ahora bien, pese a los varios informes de casos descritos y los estudios abiertos, no existen todavía estudios controlados positivos. En 1994, Moore y Wood describieron por primera vez un resultado positivo tras la inyección de 100 MU de Botox® en un paciente (Moore y Wood, 1994). Rijsdijk y cols. (1998) consiguieron aliviar el dolor en uno de cada dos pacientes tratados con 40-60 MU de Botox®. La mayor serie de pacientes tratados es la de Freund y cols. (1999). Los 15 pacientes tratados individualmente con 150 MU de Bo-t o x® consiguieron una disminución significativa de la intensidad del dolor, una mejora en la apertura de la mandíbula, una disminución de la sensibilidad dolo-rosa, pero ningún cambio en la fuerza mordedora.

4. CARACTERÍSTICAS ESPECIALES

La toxina botulínica A representa una opción totalmente nueva para los pacientes con síndrome de dolor crónico, especialmente migrañas y cefaleas de tipo tensional. El uso de este principio activo no produce ningún efecto secundario en el SNC. Debido a los efectos secundarios no deseados de la medicación utilizada, los pacientes con cefalea, en particular, sufren con frecuencia fatiga, mareos, menor capacidad de concentración, aumento del apetito y del peso, caída del cabello y cambios en la libido. Estos efectos secundarios no existen con la toxina botulínica A. Por ahora no se ha descrito ningún caso de lesiones org á-nicas, ni tampoco se han observado complicaciones a l é rgicas. Por consiguiente, la tolerabilidad y la seguridad de esta medida terapéutica son muy elevadas. Su acción de larga duración, que puede persistir durante varios meses, evita la necesidad de acordarse de tomar la medicación varias veces al día. La eficacia de las inyecciones de seguimiento no se hace evidente desde la primera inyección, sino que se suma a los resultados terapéuticos del tratamiento anterior con un efecto gradual. Si el estrés muscular, los puntos desencadenantes autosostenidos y los puntos dolorosos son la causa de un factor agravante en el síndrome de la cefalea, un único tratamiento es suficiente para romper el círculo vicioso de la croni-ficación del síndrome doloroso. En tales casos no se necesitan tratamientos adicionales. Hoy en día se están realizando numerosos estudios clínicos que investigan con detalle las nuevas aplicaciones de la toxina botulínica A en el campo del tratamiento específico del dolor. Los datos y hallazgos disponibles por el momento sugieren nuevas alternativas para el tratamiento y el análisis de la patomecánica de estos síndromes de dolor crónico tan generalizados.

B I B L I O G R A F Í A

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Palabras clave: Toxina botulínica , cefalea ,

 

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